Clostridium difficile

Clostridium difficile (C.difficile) е анаеробен микроорганизъм, който за първи път е открит от Hall и O`Toole през 1935 г. като част от нормалната интестинална флора на новородени деца.

През 1974 г. се описват случаи на антибиотико-асоциирани колити, причинени от С. difficile като се доказва, че този микроорганизъм продуцира токсини, които са с висок леталитет за мишки.

От 2003 г. се увеличават случаите на заболявянията, причинени от C.difficile като са налице и епидемии, свързани с появата на нов свръхвирулентен щам – С. difficile PCR ribotype 027. Появата на този щам води до възникването на взривове в болници и старчески домове в различни страни в света – най-вече в Канада и САЩ, както и в европейските държави – Финландия, Франция, Белгия, Германия, Холандия, Швейцария, Ирландия, Люксембург, Великобритания. Регистрирани и спорадични случаи в Австрия, Швеция, Дания, Норвегия, Полша,Унгария, Испания и Шотландия /2,15,16/ .

Такива взривове се характеризират с развитието на остро протичаща диария, която може да доведе до възпаление на червата /токсичен мегаколон, псевдомембранозен колит, илеус, перфорация/ и смърт /8,10/.

ПАТОГЕНЕЗА И КЛИНИКА

Както при повечето причинители на ентероколити C difficile, причинява диарийни заболявания с различна острота – от леко протичащи, с нормална чревна лигавица до остра форма с развитие на псевдомембранозен колит, илеус, перфорация и смърт /8, 11, 20/.

Острата форма на C difficile инфекция се дължи на появата на нов хипервирулентен щам: C difficile NAP1/BI/027, наречн така заради уникалните си молекулярни своиства. Сигнатурата “NAP1/BI/027” означава следното:”North American Pulse-field type 1 “- образец на гел електрофореза, ” BI” образец на рестрикционна ендонуклеаза и тип “027” на риботипизиране /20,22,27/.

За лабораторно откриване на този щам в Северна Америка се използва най-често Pulse-field gel electrophoresis (PFGE) и в тези региони този щам се отнася като NAP1. Риботипирането е общоприет молекулярен анализ за страните в Европа и щамът е познат като риботип 027 /28/.

Този нов NAP1/BI/027 щам C difficile има 3 важни микробиологични характеристики, които обясняват повишаването на вирулентността и увеличаването на броя на случаите в сравнение с другите щамове C difficile. Първо щамът NAP1/BI/027 продуцира бинарен токсин, който рядко се среща при останалите щамове. Второ NAP1/Bl/027 продуцира доказано по-високо ниво на токсини А и B, в сравнение с останалите щамове и трето, NAP1/BI/027 щамовете са свързани с резистентност към флуорохинолони, kоето води до увеличаване на случаите с антибиотико- асоциирана диария /11,12,25,26/.

Симптомите на C difficile инфекция, причинена от щам C difficile NAP1/BI/027 са: Воднисти изпражнения с 15 – 30 изхождания на ден, абдоминални болки, крампи, висока температура, достигаща 410С и левкоцитоза /10 000-20 000 левкоцита/mm3/ /1,3/. Подходящи за изследване за Clostridium difficile са:

Изпражнения, взети от:

  • 1. Пациенти, които са на възраст над 2 години
  • 2. Да са с антибиотико-асоциирана диария, която се е появила след прием на ципрофлоксацин, клиндамицин, амоксицилинр цефалоспорини и др.
  • 3. Постъпили са в болницата и са придобили диария след 3-я ден от престоя си;
  • 4. Постъпват в здравното заведение с диариен синдром.
  • 5. Лица на възраст >65 години.
  • 6. Да имат история на C.difficile инфекция
  • 7. Да са отрицателни за Salmonella, Shigella, Campylobacter, EPEC 8. Ако са с по-тежки усложнения като – токсичен мегаколон, псевдомембранозен колит, илеус или перфорация на червата /подходящи за изследвания са биопсични материали/.

ЛАБОРАТОРНА ДИАГНОСТИКА

Лабораторната диагностика на C difficile се състои в откриване на C difficile токсини в изолирани щамове или директното им откриване във фекална проба.

Съществува и културелен метод, изискващ 4 дни култивиране, който обаче няма диагностична стойност. Кутивирането се препоръчва за тосин позитивни щамове, с цел изпитване на антибиотико- чувствителността им.

Определянето на токсини се извършва чрез имунологични методи като имуно-ензимни методи /EIA/ за откриване на двата типа токсини – TcdA и TcdB.

Най- точни се оказват генетичните методи за определяне на 16S rRNA и гените на токсигенност директно във фекални проби /3,13,14/.

C difficile е анаероб и за своето развитие изисква газова атмосфера с 5-8% СО2 /H2 +СО2/, осигурена от пакети Anaerob Pak /НЦЗПБ/.

ЕПИДЕМИОЛОГИЯ

През последните 5 г в Северна Америка се описват регионални случаи на инфекции, причинени от C difficileNAP1/BI/027. Съобщения от Quebec, Канада показват, че с 5 пъти са се увеличили случаите на с тези инфекции като от 35.6 за 100,000 популация през 1999 са станали 156 за 100,000 популация през 2004. Подобни резултати се съобщават и за САЩ /4,5,13,19/.

Проучванията за 2008 г. показват, че NAP1/BI/027 щамовете се разпространяват постепенно във всички щати на САЩ и Канада, което е сериозен сигнал за епидемична ситуация /5,6,14,18/.

Случаите на инфекции, причинени от C difficile в Европа се увеличават през последните години, като сега е налице епидемия, подобна на тази в САЩ. Тази епидемия се разпространява от север на юг с начало Холандия, Швеция и Англия. Увеличаване на случаите се наблюдава в Западна и Централна Европа – в Белгия, Германия, Австрия, Франция, достигаща Гърция и Испания /21,26/. Проучвания в Англия и Уелс показват, че смъртността, причинена от C difficile от 975 през 1999 г. е нараснала до 2247 през 2004 г. /7,21,23,26/.

Описват се и увеличаване на случаите на пидобитите в обществото инфекции, причинени от C difficile. Това са пациенти с 4 седмично предшестващо вземане на антибиотик, лежали в болница 6 месеца преди заболяването, както и контактни на деца под 2 или повече години. Една трета от тези болни обаче не са взимали никакви антибиотици.

ЛЕЧЕНИЕ НА ИНФЕКЦИИТЕ ПРИЧИНЕНИ ОТ C difficile 

Най-подходящ за лечението на инфекции, причинени от C difficile в острата фаза от заболяването е орален ванкомицин. При по-леките форми се използва и метронидазол. В някои случаи се появяват рецидиви на заболяването, поради което е необходимо по-продължително лечение. Това лечение включва и употребата на пробиотици като Saccharomyces boulardii, Lactobacillus acidophilus, анионно-обменни смоли като cholestyramin и colestipol, които се свързват и неотрализират токсините на C difficile /13,24/.

ЛИТЕРАТУРА

  • 1. McDonald LC, Coignard B, Dubberke E, Song X, Horan T, Kutty PK. Recommendations for surveillance of Clostridium difficile-associated disease. Infect Control Hosp Epidemiol. 2007;28:140-145.
  • 2. Sohn S, Climo M, Diekema D, et al. Varying rates of Clostridium difficile-associated diarrhea at prevention epicenter hospitals. Infect Control Hosp Epidemiol. 2005;26:676-679.
  • 3. Gerding DN. New definitions will help, but cultures are critical for resolving unanswered questions about Clostridium difficile. Infect Control Hosp Epidemiol. 2007;28:113-115.
  • 4. Pepin J, Valiquette L, Alary ME, et al. Clostridium difficile-associated diarrhea in a region of Quebec from 1991 to 2003: a changing pattern of disease severity. CMAJ. 2004;171:466-472.
  • 5. Ricciardi R, Rothenberger DA, Madoff RD, Baxter NN. Increasing prevalence and severity of Clostridium difficile colitis in hospitalized patients in the United States. Arch Surg. 2007;142:624-631; discussion 631.
  • 6. Archibald LK, Banerjee SN, Jarvis WR. Secular trends in hospital-acquired Clostridium difficile disease in the United States, 1987-2001. J Infect Dis. 2004;189:1585-1589.
  • 7. Kuijper EJ, Coignard B, Tull P. Emergence of Clostridium difficile-associated disease in North America and Europe. Clin Microbiol Infect. 2006;12(suppl6):2-18.
  • 8. Dallal RM, Harbrecht BG, Boujoukas AJ, et al. Fulminant Clostridium difficile: an underappreciated and increasing cause of death and complications. Ann Surg. 2002;235:363-372
  • 9. Muto CA, Pokrywka M, Shutt K, et al. A large outbreak of Clostridium difficile-associated disease with an unexpected proportion of deaths and colectomies at a teaching hospital following increased fluoroquinolone use. Infect Control Hosp Epidemiol. 2005;26:273-280.
  • 10. Loo VG, Poirier L, Miller MA, et al. A predominantly clonal multi-institutional outbreak of Clostridium difficile-associated diarrhea with high morbidity and mortality. N Engl J Med. 2005;353:2442-2449.
  • 11. McDonald LC, Killgore GE, Thompson A, et al. An epidemic, toxin gene-variant strain of Clostridium difficile. N Engl J Med. 2005;353:2433-2441.
  • 12. Warny M, Pepin J, Fang A, et al. Toxin production by an emerging strain of Clostridium difficile associated with outbreaks of severe disease in North America and Europe. Lancet. 2005;366:1079-1084.
  • 13. Weiss K, Bergeron L, Bernatchez H, Goyette M, Savoie M, Thirion D. Clostridium difficile-associated diarrhoea rates and global antibiotic consumption in five Quebec institutions from 2001 to 2004. Int J Antimicrob Agents. 2007;30:309-314
  • 14. Martin H, Willey B, Low DE, et al. Characterization of Clostridium difficile isolated from patients in Ontario, Canada from 2004 to 2006. J Clin Microbiol. 2008;46:2999-3004.
  • 15. Hirschhorn LR, Trnka Y, Onderdonk A, Lee ML, Platt R. Epidemiology of community-acquired Clostridium difficile-associated diarrhea. J Infect Dis. 1994;169:127-133.
  • 16. Severe Clostridium difficile-associated disease in populations previously at low risk-four states, 2005. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2005;54:1201-1205.
  • 17. Surveillance for community-associated Clostridium difficile Connecticut, 2006. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2008;57:340-343.
  • 18. Kutty PK, Benoit SR, Woods CW, et al. Assessment of Clostridium difficile-associated disease surveillance definitions, North Carolina, 2005. Infect Control Hosp Epidemiol. 2008;29:197-202.
  • 19. US Centers for Disease Control and Prevention (CDC). The National Healthcare Safety Network (NHSN) Manual: Patient Safety Component. Atlanta: CDC; 2008. Accessed September 23, 2008.
  • 20. Kuijper EJ, Coignard B, Brazier JS, et al. Update of Clostridium difficile-associated disease due to PCR ribotype 027 in Europe. Euro Surveill. 2007;12:E1-2.
  • 21. Asensio A, Vaque-Rafart J, Calbo-Torrecillas F, et al. Increasing rates in Clostridium difficile infection (CDI) among hospitalised patients, Spain 1999-2007. Euro Surveill. 2008;13(31):pii: 18943.
  • 22. Coignard B, Barbut F, Blanckaert K, et al. Emergence of Clostridium difficile toxinotype III, PCR-ribotype 027-associated disease, France, 2006. Euro Surveill. 2006;11:E060914 060911.
  • 23. Paltansing S, van den Berg RJ, Guseinova RA, Visser CE, van der Vorm ER,Kuijper EJ. Characteristics and incidence of Clostridium difficile-associated disease in The Netherlands, 2005. Clin Microbiol Infect. 2007;13:1058-1064.
  • 24. Noren T, Tang-Feldman YJ, Cohen SH, Silva J Jr, Olcen P. Clindamycin resistant strains of Clostridium difficile isolated from cases of C. difficile associated diarrhea (CDAD) in a hospital in Sweden. Diagn Microbiol InfectDis. 2002;42:149-151.
  • 25. Long S, Fenelon L, Fitzgerald S, et al. First isolation and report of clusters of Clostridium difficile PCR 027 cases in Ireland. Euro Surveill. 2007;12.
  • 26. Kleinkauf N, Weiss B, Jansen A, et al. Confirmed cases and report of clusters of severe infections due to Clostridium difficile PCR ribotype 027 in Germany. Euro Surveill. 2007;12.
  • 27. Kuijper EJ, Barbut F, Brazier JS, et al. Update of Clostridium difficile infection due to PCR ribotype 027 in Europe, 2008. Euro Surveill. 2008;13(31).
  • 28. Barbut F, Gariazzo B, Bonne L, et al. Clinical features of Clostridium difficile-associated infections and molecular characterization of strains: results of a retrospective study, 2000-2004. Infect Control Hosp Epidemiol. 2007;28:131-139